读后感

《基因传》读书笔记

      编辑:红薇染露       来源:读后感
 

本书的作者悉达多·穆克吉(Siddhartha Mukherjee)为印度裔美国医生、肿瘤专家、知名科普作家,曾经于2010年出版了《众病之王——癌症传》并获得了次年的普利策奖。

悉达多·穆克吉(Siddhartha Mukherjee)

《基因传》从19世纪达尔文进化论的提出和孟德尔的豌豆实验开始,以传记体的形式讲述了 “基因” ——这个一切生物信息的基础——从其前身 ”遗传因子“ 概念的发现,到如今 ”后基因组时代“ 的发展历程。

在整个20世纪中,”原子“ ”字节“ 以及 “基因” 这三项极具颠覆性的科学概念得到迅猛发展,并且成功引领人类进入三个不同的历史阶段。

遗传物质重见天日 (1865 - 1935)

《基因传》第一部分主要讲述了从19世纪初到20世纪中, “基因” 概念的发现过程。1859年,达尔文的《物种起源》正式出版。在当时神学主导的社会下,尽管达尔文在书中已经尽量回避了”人类从猿猴进化而来”的思想,但进化论的提出,仍然在神创论深入人心的时代背景下极具颠覆性。同期,来自奥地利的一位神父,格雷戈尔·孟德尔,在自家修道院的空地上开始了自己的豌豆实验并最终发现了“独立的遗传单位”。孟德尔的发现起初并没有引起巨大的反响。直到20世纪初,许多科学家的实验共同指向了一个结果——孟德尔在40年前发现的遗传定律。这时,孟德尔定律才被人们“重新发现”。同时,植物学家威廉·约翰森提出了“基因”一词。1914年,某位植物学家写道:“遗传学作为一门新兴学科,很难判断它的边界在哪里。与所有探索性工作一样,如果我们在科研工作中发现了开启某个全新领域大门的钥匙,那么这意味着激动人心的时代已经到来。在这一时期,另一种遗传学的衍生物 ”优生学“ 概念于1865年由高尔顿在《遗传的天才》中提出。历史学家丹尼尔· 凯夫利斯( Daniel Kevles) 写道:“ 工业革命技术成为人类征服自然的手段, 而( 高尔顿) 正身处这个变革的时代。”高尔顿的 ”优生学“ 后来分化为 ”消极优生学“(对劣质人口开展选择性绝育)和 ”积极优生学“ (增加优质人口选择性繁殖)。而前者,在后来由于被纳粹党的利用,而引发了近代史上最惨烈的战争。正如作者在序言中说道:”基因这个科学史上最具挑战和危险的概念“。

揭秘遗传机制 (1930 - 1970)

在 ”基因“ 的概念被发现后,遗传学在20世纪中得到了迅猛发展。在这段时间,许多科学家致力于发现更为具体和普遍的遗传规律,以及尝试对达尔文进化论中的 ”变异“ 作出遗传学上合理的解释。最终,俄裔美国遗传学家多布然斯基提出了描述表型和基因关系的公式:表型 = 基因型 + 环境 + 触发器 + 概率

优生运动

与此同时,在欧洲和美国,基于高尔顿的 ”优生学“ 理论的优生运动都在如火如荼地进行。尽管高尔顿的本意是为了人类作为一个物种,可以向更优质的方向发展,但加入了政治因素的参与,遗传学衍生出许多为政治站台的伪科学,充当了各种极端运动的 ”科学依据“。

卡丽·巴克(左一)和她的母亲

1927年,卡丽·巴克 (Carrie Buck)被法院判定为 ”弱智“ 并接受了绝育手术,尽管精神科医生认为卡丽”没有精神病诊断的证据,生活完全自理“。而她8个月大的女儿薇薇安·巴克仅因为某个社工看了她一眼并觉得 “有些不正常” 就同样被认定为 ”弱智“。但后来的事实证明,薇薇安表现与常人无异,甚至被学校评为”优秀“。

这宗著名的 ”巴克诉贝尔“ 案,在当时美国移民浪潮导致人民不断增加的 ”保持优质人种“ 焦虑的背景下,宣召了美国大规模优生运动的开启。

从孟德尔开始进行豌豆实验,再到卡丽·巴克被法院强制执行绝育手术,这中间只经历了短短62年。就在这稍纵即逝的60多年间,基因已经从一种植物学实验中的抽象概念演变成操纵社会发展的强大工具。而在世界另一端的欧洲大陆,德国纳粹领导着一场更为极端的优生运动。这场运动以 ”种族卫生“ 为基础,意在消除遗传物质的残余,创造出更健康和更纯净的种族。截至1934年,每个月有近5000名成年人被绝育,200个遗传法庭超负荷运转。后来,绝育计划演变成了 ”T4行动“ (对被认为有遗传缺陷的人进行安乐死),而且不仅成年人,3岁的儿童也无法幸免。截至1941年,T4行动已经屠杀了将近25万的成年人和儿童,而1933年到1943年间,大约有40万人接受了强制绝育。尽管 ”T4行动“ 已经异常残忍,但它却并不是终结,反而成为了一场更为残酷的大屠杀的开端。大屠杀期间,有600万犹太人、20万吉普赛人、几百万苏联和波兰公民还有不计其数的同性恋者、知识分子、作家、艺术家以及持不同政见者在集中营与毒气室中惨遭杀害。

奥斯维辛集中营

最终,就像马丁·尼莫拉在忏悔书中说的那样,纳粹党打着科学幌子的种族灭绝暴行演变为一场人类历史上最为恐怖的浩劫 ——

起初他们(纳粹)冲向共产党人;我没有出声,因为我不是共产党人。然后他们冲向工会成员;我没有出声,因为我不是工会成员。后来他们冲向犹太人;我没有出声,因为我不是犹太人。现在他们向我而来;到这时,已经没有人可以替我说话了。

基因与DNA

尽管 ”基因“ 的概念提出了几十年,但人们一直困惑于,基因到底是什么?它以何种形式存在于生物中?虽然基因已经被发现是以染色体的形式出现,但一开始,科学家们认为基因是以蛋白质的形式储存在细胞中。因为基因的复杂性和强大功能,让科学家们认为只有蛋白质才能完成这一任务。而染色体的另一种组成物质——核酸,则由于过于简单的构成而被忽略。1943年,美国医生、生物学家埃弗里通过埃弗里-麦克劳德-麦卡蒂实验证明了脱氧核糖核酸——也就是DNA——就是遗传物质携带者。在所有生物分子中,DNA曾经只是个无足轻重的角色,然而现在终于轮到它闪亮登场。尽管埃弗里提出了”基因由DNA组成“的观点后,仍有不少人对此表示反对,但埃弗里精妙的实验还是让人无法反驳。后来,许多支持埃弗里观点的科学家开始致力于破解和构建DNA的结构。

沃森和克里克

1953年,詹姆斯·杜威·沃森、佛朗西斯·克里克和罗莎琳·富兰克林共同发现了DNA的双螺旋结构,并构建了完美的DNA物理模型。相信很多人都在生物书中看过这张沃森和克里克在讨论DNA模型的照片。

至此,从孟德尔的豌豆开始,到DNA双螺旋结构的发现,基因的发现之旅基本告一段落。接下来的问题就是如何破译遗传密码了。

当你漫步在文森特广场的时候,可以看到不远处的英国皇家园艺协会办公室。1900年,威廉·贝特森正是在此将孟德尔理论引入科学界,并由此拉开了现代遗传学的序幕。如果你迈着轻盈的步伐从广场向西北侧行进,那么将会途经白金汉宫南侧的花园,从这里可以看到拉兰特郡别具风格的城镇住宅。弗朗西斯·高尔顿于20世纪早期在这里提出了优生学理论,他希望通过操纵遗传技术让人类走向完美。英国卫生部病理实验室的旧址位于泰晤士河对岸以东3英里处。20世纪20年代,弗雷德里克·格里菲斯在此发现了转化反应,他注意到遗传物质可以在不同生物体之间进行传递,并且通过实验证明DNA就是“基因分子”。而伦敦国王学院的实验室就在泰晤士河的北岸。20世纪50年代,罗莎琳德·富兰克林与莫里斯·威尔金斯在此对DNA的晶体结构进行了研究。如果现在就此转向西南方向,那么本次旅程将带你莅临位于展览会路上的科学博物馆,参观者可以在这里目睹“基因分子”诞生的历史。沃森与克里克搭建的原始DNA双螺旋模型被放置在一个玻璃箱内,那些左右摇摆的拉杆与经过锻压的金属片铰接在一起,而支撑这个模型的只是一个钢制的实验台。DNA双螺旋模型看上去就像是某个疯子发明的开瓶器,当然也可以将其比作一段精雕细刻的旋转楼梯,然而只有它才可以衔接人类的过去和未来。时至今日,我们还可以在纸板上看到当年克里克亲手写下的四种碱基符号。

破译遗传密码

虽然 ”基因由DNA组成“ 的理论坚不可破,但科学家们对于DNA是如何发挥遗传信息的作用却一无所知。DNA结构的发现者之一沃森曾经预测遗传信息的传递——“DNA-RNA-蛋白质”。但却没有实验能够证明这一推测。悉尼·布伦纳和弗朗西斯·雅各布通过一系列实验,证明了RNA的存在,以及RNA作为信使指导蛋白质的合成。后来,布伦纳和克里克二人通过克里克-布伦纳实验发现了DNA的 “三联密码” ——DNA上的三个碱基只对应蛋白质的一个氨基酸。

DNA指导蛋白质合成

虽然遗传信息的传递过程已经完美地被证明为——“DNA-RNA-蛋白质”,但显然这并不是一个完整的调控过程。1959年,帕克、雅各布和莫诺发表了被称为 ”Pa-Ja-Mo“ 的重要论文。发现了蛋白质在调控过程中扮演着重要的协调作用。至此,遗传学的一个核心问题——具有固定基因组的生物体如何在环境变化时做出如此快速的反应——已被 ”Pa-Ja-Mo“ 解决。

DNA调控机制

基因测序与基因克隆 (1970 - 2001)

编码(code)这个词在拉丁语中是指植物的茎基(caudex),而古代书吏会在木髓里刻上需要记录的内容。如果说基因的编码是由4个碱基(A、T、G、C)构成的三联体为基本单位——例如ATC、GAC等组成,那么,拥有理解和操控这些编码的能力为人类改变大自然提供了无限的可能。就像任何的程序都由底层的代码组成,而理解、修改这些底层代码则可以改变程序的能力。“工欲善其事,必先利其器”。1958年,阿瑟·科恩伯格成功从大肠杆菌中提取出了DNA聚合酶。DNA聚合酶的发现,使得人工合成并培育DNA变为可能。1971年,限制性内切酶被发现。同期,保罗·伯格首次开发设计出了 “DNA重组“ 的技术。这些工具与技术相继被发现,使得人类操纵基因的可能性变得越来越高。此时,人类对于某些基因导致的致命疾病(癌症、艾滋病等)可以通过基因技术治愈感到无比兴奋。但同时恐惧也随之而来,由于基因合成的技术可以制造出非自然的细胞,这种未知的后果带来了巨大的不确定性和危险性。1975年,著名的阿西洛马会议举办。最终由140名专业人员商议出一项准则——对于实验风险进行控制以及禁止某些高风险实验。这些准则的影响至今仍然存在于生物技术工业和广大公众在相关科学话题上的讨论。由于潜在的安全隐患,全世界的科学家都暂时停止了使用重组DNA技术组合不同生物DNA的一切实验。 在这些准则制定以后,科学家们才继续他们的研究。增加了关于生物学的基本知识和公众对生物医学研究的兴趣。

ASILOMAR会议

1978年,戈德尔在试管中合成了世界上第一个重组胰岛素分子(由于在此之前胰岛素的提取工序十分低效,成本巨大,大量的牛和猪胰腺提取液只能提取出几克的胰岛素,因此胰岛素成功合成的意义十分重大)。

此后,关于血友病的有效治疗也通过了基因手段实现。

人类遗传学 (1970 - 2005)

基因干预

1962年,就在尼伦伯格与同事们在贝赛斯达成功破译DNA ”三联密码“ 几个月后,《纽约时报》刊登了一篇描绘人类遗传学爆炸性前景的文章。《纽约时报》大胆地推测,既然遗传密码已被攻克,那么对人类基因进行干预将指日可待从遗传学最初的发展开始,企图通过基因技术对人类进行干预的想法一直没有停止过——不管是高尔顿的 “优生学” 理论还是纳粹的疯狂。且部分特别的遗传病已经通过基因干预的方法获得历史性的进展,例如单基因遗传病的代表镰刀型红细胞贫血症。

单基因突变引起的镰刀型红细胞贫血症图解

但基因调控的本质和人类基因的复杂程度决定了单基因遗传病只会是少数特例。而多数的多基因遗传病并没有取得显著的成果。

直到1973年,美国最高法院对 “罗诉韦德案” 作出历史性裁决,认定根据女性隐私权,孕妇可以根据宫内基因检测的结果决定是否进行人工流产。虽然政府限制了人工流产(根据孕期判断是否有权利进行流产),但这项裁决还是具有相当重大的意义——通过政府对基因检测技术的认可,从人类社会的角度推进了基因技术对人类的积极干预。

截至20世纪70年代中期,已有近百种染色体疾病与23种代谢性疾病可以用宫内基因检测的方式进行诊断。更重要的是,随着政府和法律对人工流产的认可,一种新型优生学(与高尔顿的优生学不同的是,新型的优生学以基因而非表型作为判断因素。事实证明,表型只是为了适应某种环境下基因的外显表现,言下之意为基于基因的思想,没有绝对的优劣,只有能否更好地适应环境)得以作为遗传干预的手动积极发展。彻底与纳粹暴行撇清关系。此时优生学已经化身为仁慈的象征,其捍卫者称之为现代优生学。而后来对 “唐氏综合征” 和 “亨廷顿症” 的基因干预,更推动了基因定位技术的发展。随着人类遗传学发展的同时,人们对人类基因和疾病之间的交互关系有更深刻的理解。某些基因突变可能导致自闭症、偏执症等精神疾病,但同时却催生了某些 “天才” (晶体管的发明者,诺贝尔物理学奖获得者威廉·肖克利曾饱受偏执症、攻击性行为与社交退缩症的折磨)。

人类基因组图谱

人类遗传学的发展不仅对遗传病的基因诊断作出了贡献,随着基因定位和测序技术的不断发展,在20世纪90年代,一项对整个人类基因组进行全面测序的工程,被称为生物学的“阿波罗计划“——“人类基因组计划(HGP)”——正式开启。”坏小子“ 克莱格·文特尔领导的塞雷拉和六国科学家组成的 ”国际人类基因组计划“,在他们的 “共同努力” 下 (事实上两方最初是互相看不起、互相竞争的状态,但最后克林顿出于政府形象考虑出面干预,希望双方共享成果),2001年2月,国际人类基因组测序联盟和塞雷拉基因组的科学家分别于《自然》与《科学》杂志公开发表了人类基因组计划工作草图的具体序列信息、测序方法以及序列分许结果。

当期的《科学》和《自然》封面

人类基因组图谱的测序完成,意味着人类可以通过 “基因” 这个底层基本单位来重新认识自己 —— 我们究竟是什么?以下整理自《基因传》第四部第七章——人之书:

人类基因组大约有32亿个碱基对,如果印刷为书,将超过150万页

人类 (23对染色体) 比大猩猩 (24对染色体) 少一对染色体

人类基因组工编码大约20,700个基因,比蠕虫多1800个,比玉米少12,000个,比水稻或小麦少25,000个

人类基因组时刻处于动态,可以通过重排生成完全不同的基因组,从而应对各种不同状态。

基因在基因组所占比例非常小,基因组序列绝大多数 (98%)为不编码RNA或者蛋白质的间插DNA序列 (基因间DNA或者内含子)。可能与调控有关,但目前尚不了解。

人类基因组大多数DNA片段非人类独有

人类基因组存在成千上万的 “失效” 基因。

人类与黑猩猩基因组一致性高达 96%,但人类与其相比却又天壤之别

人类基因组的功能以生存为导向

遗传一致性与”常态“ (2001 - 2005)

《基因传》进行至此,“基因” 的基本发展历程已经大致叙述完毕。而遗传学在19至20世纪的快速发展,令人类看待自身的方式也随之改变。过去,某些因突变表现为某种疾病的基因被直接命名为 “某种疾病基因” (例如囊性纤维化基因)。但随着人类基因组计划的出现,科学家开始摆脱这种命名,认为其就像以疾病命名器官一样蠢 (例如以肝硬化代替肝脏)。对于其他领域,遗传学发展作出的第一个贡献,就是通过基因多样性原则,推算出人类的历史。基于对人类线粒体中的DNA的研究,人们推算出人类的起源大致在20万年前的撒哈拉以南的某个小区域。首批现代人类则在大概10万年前离开非洲,分布到世界各地。由于线粒体基因的 “母系遗传” 性质(胚胎的线粒体全部源自于母系,而精子的线粒体不能遗传给胚胎),可以想象所有的人类都可能源自同一位女性,称之为 ”线粒体夏娃“。(颇具讽刺意义的是,在有史以来都是父系的人类社会中,男性的基因却一直被稀释,而只有女性的基因代代相传,让我们得以溯本求源)。遗传学的另一个贡献就是对于人类性别性状的研究。通过对染色体的研究,得出所有哺乳动物的性别基本由 X 染色体和 Y 染色体决定(XX表现为雌性,XY为雄性)。而更深入的研究发现, Y 染色体由于没有配对染色体,导致其无法修复产生损坏的基因,所以 Y 染色体在遗传的过程中由于基因的失活不断萎缩。甚至有科学家猜测 Y 染色体可能会缩小为 0(同样颇具讽刺,人类社会尽管一直以男性为主导,但女性的染色体却在某种意义上相比男性更加 ”完美“ )。最后提到的一个贡献,是针对 "遗传记忆" 的研究。研究结果显示,外部环境的长期变化会导致人类为了适应而改变自身的基因组(例如令某些基因失活,这也解释了人类基因组序列中大量的失效基因),而这些改变后的基因也会通过遗传影响后代(即便环境的变化早已不复存在)。

后基因时代 (2015 - )

胚胎干细胞、基因诊断、基因治疗等。

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